"特异性被纳入MRD验证的潜能是明确的，期盼这些进展将此后更高预见MRD验证的性能。"
乳腺癌的MRD验证是一种灵敏且特异的系统设计于受控乳腺癌病症血液循环中才会源性遗传物质（如ctDNA）一般来说须求量的法则。在这种状态下，病症不会肉眼可见的鳞状，但确实存在标准医学影像法则无法验证到但终于才会导致乳腺癌发作的微小鳞状。
MRD，常称为微小受到破坏鳞状（Minimal Residual Disease）。引入“Minimal” （微小）这个词，是因为它在史籍和医学专家学者中才会愈来愈常用。不过，“Minimal”这个词确实很强“误导性”，因为低水平的病症在HRS和除此以外科手术管理者层面也确实很强重要意义。“Measurable”（可测量）一词可愈来愈正确地地刻画受到破坏在病人体内的免疫系统的存在。NCCN手册同时引入了“Minimal Residual Disease”（微小受到破坏鳞状）和“Measurable Residual Disease”（可测量受到破坏鳞状）两个术语。
此除此以外，可行性研究课题表明在分子水平上验证多种乳腺癌类型的ctDNA值得注意很强医学效用，史籍和医学专家学者有时也才会引入“Molecular Residual Disease”（分子受到破坏鳞状）一词。
近年来，各个领域在并不一定中才会基于ctDNA的MRD检验（ctDNA-MRD）的医学资料和确凿证据越来越多，启动时了并不一定病症MRD验证的热潮。并不一定病症ctDNA-MRD验证的新技术体裁主要有两大类：
1）Tumor-informed assays（知悉统计分析）
对原发秘密组织完成测序以检验病症的特异基因组变异图谱，然后设计者核苷酸定制panel或引入单独panel完成个性本土化的ctDNA验证统计分析。
2）Tumor-uninformed assays（不知悉统计分析）
也可以称为Tumor-agnostic assays或Tumor-naïve assays，即无须原发秘密组织，非常少依赖于一组预先选定核苷酸/探针设计者的与乳腺癌类型相关的单独panel完成ctDNA验证统计分析，常在验证ctDNA变异的同时，都是以ctDNA特异性或完整版组学等各种类型学法则。弥补了秘密组织抽取太低或受控位点太低或TAT过长等解决办法。
Tumor-informed assays的新技术意图愈来愈适用大众的认知，在保证高特异性的必须下，可通过受控多位点的sample-level（抽取水平）进一步更高其正确地度，新技术门槛来得不是比如说高。Tumor-uninformed assays的新技术意图愈来愈类似于早筛，通过更高site-level（位点水平）验证正确地度并都是以ctDNA特异性或完整版组学并混合人工神经网络算法进一步更高其正确地度和特异性，新技术门槛来得较高。
2021年4月底29日，《Clinical Cancer Research》在线公开发表了“非常少引入血液循环ctDNA验证结直肠癌病症微小受到破坏鳞状（MRD）”的文章，首次公开了Guardant Reveal的研究课题资料：MRD验证正确地度达到91%，特异性达100%，这些挖掘出支持了非常少血液循环ctDNA-MRD验证（Tumor-uninformed assays）的潜在医学系统设计。
2021年8月底13日，《Clinical Cancer Research》在线公开发表了“顺应潮流：非常少血液循环ctDNA-MRD验证的系统设计现状”的文章，在这里研究课题者们讨论检验了非常少血液循环ctDNA验证MRD的能力，以及将特异性为基础到ctDNA验证的潜在好处。2
Parikh及其威尔森1 和Taieb及其威尔森3 讨论了非常少血液循环ctDNA-MRD验证在结直肠癌（CRC）病症中才会的潜在医学系统设计。
▲ ctDNA特异性和变异在两项研究课题中才会的系统设计比较（Parikh和Taieb）
结直肠癌（CRC）的除此以外科手术即使如此面临着一个值得注意，即都有的CRC病症因后期疾病发作而过早生还。尽管医学引入了标准的主要用途除此以外科手术，但预防性IIIC期CRC病症的5年生存率也非常少有53%，即使如此是不会挖掘出某类上未能验证到的微小受到破坏鳞状（MRD）。4
目之前，仍迫切只能正确地已确定哪些病症术后存在MRD，以帮助个人兴趣增大或增加主要用途除此以外科手术，并增加自愈的确实性，同时尽量地增大可避免除此以外科手术的相关毒性。
在过去的几年里，我们对ctDNA在CRC诊断和HRS中才会的系统设计有了广泛应用的了解。目之前，基于ctDNA的MRD检验正广泛应用用到乳腺癌的除此以外科手术中才会。
ctDNA是由DNA的短完整版组成（大约130-150bp），由免疫系统通过细胞分裂、坏死或排泄特赦到循环系统中才会。 ctDNA的半衰期较短致使其成为敏感的实时负荷标志物，它的存在确实反映了某类上看不见的微转移。
在自愈性除此以外科手术结束后，ctDNA中才会显现出来的体细胞变异对随后的某类发作很强较高的中性预测价值，比如说是当这些变异与切除的秘密组织中才会的变异相匹配时。验证这种ctDNA界定的MRD可以在I-III期CRC中才会提之前某类数月底预测发作，从而为一组终于才会发作的CRC病症备有一个检验新疗法的窗口。然而，这些ctDNA制度化变异界定的MRD验证法则的正确地度即使如此是极少的，迫切只能基础上其验证性能。
ctDNA的特异性验证相对于ctDNA的制度化变异验证。ctDNA的特异性极度在CRC中才会非常常见，并被视为大多数上皮细胞的后期阶段。这种特异性，具体界定为DNA中才会双链的C5位置添加甲基基团，缓冲西南方基因的表达，最主要经典之作的抑癌基因失活。与制度化变异相对于，CRC中才会存在愈来愈多的特异性极度区域，为更高MRD验证的正确地度备有了机才会。SEPT9，就是第一个能用血液循环验证单基因特异性极度完成筛查和后期验证CRC的法则。尽管ctDNA特异性有这些优点，但这些相同的结构上也只能谨慎，以始终保持验证统计分析的特异性，并尽量增大有假中性的确实性。
在这种文本土化背景下，Parikh和Taieb的除此以除此以外最新研究课题结果为我们对ctDNA性能的认知备有了有效率的可用，即无须原发秘密组织，非常少通过血液循环ctDNA特异性或联合ctDNA变异即可完成正确地的MRD检验。与其他只能对原发秘密组织完成测序以个人兴趣原先ctDNA统计分析的验证不同，除此以除此以外研究课题聚焦了Tumor-uninformed assays的有效性，它有几个优势，最主要短时间的TAT，降低初始效率，对秘密组织太低或不可用的病症完成受控。
Parikh等人备有了一种ctDNA特异性混合ctDNA制度化变异的单独panel完成MRD的统计分析检验（NGS法则），与其他金融业上可用的MRD验证法则相对于，这种法则不只能切除的秘密组织以及定制本土化。在终于除此以外科手术后引入时，这种非常少血液循环ctDNA-MRD验证对发作很强医学意义的特异性（100%）和正确地度（55.6%），通过为基础微小基因组特征和平行受控统计分析，其正确地度可进一步更高至91%。1 该法则被系统设计于正在完成的实用价值研究课题，最主要个人兴趣IIA期结肠癌除此以外科手术管理者的NRG合作组研究课题（NCT04068103）。虽然还只能额除此以外的资料集来验证这些挖掘出，但这些结果证明了基于ctDNA的MRD验证在不知悉的意味着可不能接受的验证性能特征。
Taieb等人的研究课题能用了一对先之前被证明是CRC切除后HRS相关的特异性基因标记物WIF1和NPY（ddPCR法则），并将它们用到PRODIGE-GERCOR IDEA-France试验，将III期CRC病症随机分为3个月底 vs 6个月底的主要用途本土疗程。在对参加III期试验的III期CRC病症完成的首次ctDNA-MRD检验中才会，有13.8%的病症术后为ctDNA-MRD中性，并被核实为独立的HRS标志物。3 同时，研究课题者也指出，与其他引入NGS法则的ctDNA-MRD研究课题相对于，本研究课题中才会ctDNA的中性率较少。正确地度和PPV值得注意很低NGS验证结果，ctDNA-MRD中性和阴性的5年DFS则有65%和73%，尽管主要用途除此以外科手术的和不平庸的之前统计分析抽取处理确实才会对这些结果产生影响。该法则都有的是其一般来说简单，非常低的效率和潜在的展现性，不只能金融业验证中才会所见的申请专利验证法则。正在完成的实用价值研究课题将进一步检验非常少血液循环ctDNA验证是否只能正确地检验MRD，以便对CRC病症完成风险自上而下，并个人兴趣主要用途除此以外科手术管理者。
无论引入何种法则，非常少用血液循环ctDNA-MRD验证来个人兴趣CRC病症的除此以外科手术决定，只能可靠且正确地的验证法则。须进一步更高非常少血液循环ctDNA-MRD验证的正确地度来已确定哪些病症可以从除此以外科手术降级中才会受益，以避免不恰当地自由选择高危病症不能接受较少强度的除此以外科手术。Parikh及其威尔森的研究课题相比之下，为基础基因组和微小基因组以及平行血液循环受控，可总体更高非常少血液循环ctDNA-MRD的正确地度。相对于之下，ctDNA-MRD验证的高特异性对于ctDNA作为一个完整的生物标志物来已确定除此以外科手术换用是至关重要的。由于特异性太低，有假中性的ctDNA-MRD确实才会使病症不能接受可避免的强本土化除此以外科手术。Parikh及其威尔森的研究课题结果证明，除制度化变异除此以外，还可以通过混合微小基因组特异性特征的统计分析来始终保持特异性。Taieb等人的统计分析法则的优势在于更高了医学特征的正确地度和HRS，但是，正如研究课题者承认的那样，单独的两个基因特异性标记确实无法备有与混合制度化变异法则的性能特征。重要的是，这项工作也强调了系统本土化统计分析之前条件的重要性，因为各种提取法则可以在不小程度上影响ctDNA的得率和完整性。在未能来的研究课题中才会，这些统计分析之前的考虑将变得越来越重要。
特异性被纳入MRD验证的潜能是明确的，期盼这些进展将此后更高预见MRD验证的性能。总之，非常少血液循环ctDNA-MRD的验证备有了一个鲜明的机才会，引入一种无创法则来探索除此以外科手术方案，并有确实造成危害高危病症的微白血病鳞状。这些研究课题结果无疑为未能来ctDNA-MRD个人兴趣的实用价值医学试验铺平了巷道。
MRD，即使如此是一个短时间持续发展的领域，我们原计划近两年确实才会显现出来新的确凿证据，要么揭示出MRD验证的医学效用的上都，要么揭示出MRD验证的其他优势和新用途。
参考资料：
1.Parikh Aparna R,Van Seventer Emily E,Siregna Giulia et al. Minimal Residual Disease Detection using a Plasma-Only Circulating Tumor DNA Assay in Colorectal Cancer Patients.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.
2.Bent A, Kopetz S. Going with the Flow: The Promise of Plasma-Only Circulating Tumor DNA Assays. Clin Cancer Res. 2021 Oct 15;27(20):5449-5451.
3.Taieb Julien,Taly Valerie,Henriques Julie et al. Prognostic value and relation with adjuvant treatment duration of ctDNA in stage III colon cancer: a post-hoc ysis of the PRODIGE-GERCOR IDEA-France trial.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.
4.Benson Al B,Venook Alan P,Cederquist Lynette et al. Colon Cancer, Version 1.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.[J] .J Natl Compr Canc Netw, 2017, 15: 370-398.
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